Постройка первого опытного самолёта Airbus А300В1 началась в сентябре 1969 года. Первый полёт состоялся 28 октября 1972 года, а в конце июня 1973 года — первый полёт самолёта Airbus А300В2, фюзеляж которого был удлинён на 2,6 м. По завершении лётных испытаний, в которых участвовали 4 машины, в середине марта 1974 года её сертифицировали во Франции и ФРГ, а в конце мая того же года — в США. Тогда же началось и серийное производство новых лайнеров.

Первый самолёт был поставлен в мае 1974 года. Первоначально на рынке появились лайнеры Airbus А300В2-100 с двигателями General Electric CF6-50C.

Следующей модификацией стал Airbus А300В4 с улучшенными характеристиками и увеличенной дальностью полёта. Первый полёт опытная машина совершила 26 декабря 1974 года. Эту модель сертифицировали в марте 1975 года. Регулярная эксплуатация самолёта началась в мае 1975 года.

Airbus А300В и опыт его разработки послужили базой для дальнейшей деятельности консорциума Airbus. На основе пассажирского самолёта были созданы грузопассажирский вариант Airbus А300С4 и грузовой — Airbus A300F4. Однако широкого распространения они не получили — всего было построено четыре машины. В кабине могли разместиться до 20 грузовых поддонов, а в нижних грузовых отсеках — до 20 контейнеров типа LDЗ общей массой до 40 000 кг.

В конце 1980 года консорциум Airbus приступил к разработке усовершенствованного варианта — Airbus А300-600 для авиалиний средней и большой протяжённости. Опытный экземпляр (с двигателями Pratt & Whitney JT9D-7R4H1) выполнил первый полёт 8 июля 1983 года. В начале марта 1984 года он был сертифицирован во Франции. В марте 1985 года завершилась сертификация варианта самолёта с двигателями CF6-80C2, а в сентябре начались его поставки. Первой эту модель получила таиландская авиакомпания Thai Airways.

На базе Airbus А300-600 был разработан вариант с увеличенной дальностью полёта — Airbus A300-600R. К его созданию консорциум Airbus приступил в 1985 году. Первый полёт Airbus A300-600R (с двигателями General Electric CF6-80C2A5) совершил 9 декабря 1987 года. В марте 1988 года завершилась его сертификация в Европе и США. Первый самолёт был поставлен в конце апреля 1988 года американской авиакомпании American Airlines. В конце сентября 1988 года состоялся первый полёт варианта с двигателями фирмы Pratt & Whitney, поставки начались в ноябре 1988 года. В марте 1990 года самолёт Airbus A300-600R, оснащённый двигателями фирмы General Electric, был сертифицирован FAA на соответствие требованиям ETOPS к двухдвигательным магистральным самолётам, согласно которым машина может выполнять в течение 180 мин полёт до запасного аэродрома с одним работающим двигателем. Airbus A300-600R выпускали серийно с 1987 года. К началу 1996 года было поставлено 148 самолётов данной модели.

На основе самолёта Airbus A300-600R специально сформированной фирмой SATIC был разработан грузовой A300-600ST Beluga, предназначенный для перевозки крупногабаритных конструкций (секций фюзеляжа, консолей крыла, поверхностей оперения и двигателей) для пассажирских самолётов консорциума Airbus с заводов-изготовителей во Францию на сборочный комплекс в Коломье (пригород Тулузы). В кабине самолёта можно перевозить грузы массой до 45 000 кг на расстояние 2700 км.

В 1997 году Национальный центр по исследованиям космического пространства Франции получил модифицированный самолёт Airbus A300 ZERO-G для имитации условий невесомости.

В 2005 году авиакомпании мира эксплуатировали 407 самолётов Airbus А300 всех моделей.

К 2015 году лайнер выведен из эксплуатации в крупнейших авиакомпаниях мира и Европы и заменён на более позднюю модель Airbus A330.